如同導演一聲令下，舞臺演員便能瞬間變換隊形、組合或散開，科學家如今也有望如此精準地指揮生命體內(nèi)的蛋白質(zhì)“集體行動”。西湖大學生命科學學院曹龍興實驗室，與西湖大學醫(yī)學院解明岐實驗室合作實現(xiàn)前沿突破：研究團隊成功從頭設計出一套能被口服小分子藥物精準調(diào)控的蛋白質(zhì)多聚化系統(tǒng)，如同掌握了讓蛋白質(zhì)“組隊”與“解散”的“遙控開關”，向“編程生命”的愿景邁出了關鍵一步。相關成果日前在線發(fā)表于國際學術期刊《科學》。
在生命的微觀世界里，蛋白質(zhì)常常需像士兵列陣或信使集結(jié)般“組隊”行動，以執(zhí)行關鍵任務。曹龍興說：“若能操控這一過程，便掌握了干預生命活動的‘開關’，如可精準激活治療基因、阻斷病毒入侵等。然而，人為‘指揮’蛋白質(zhì)動態(tài)聚散一直是巨大挑戰(zhàn)。天然界中能響應小分子藥物指令的蛋白質(zhì)極少，而既有的人工系統(tǒng)又常受限于毒性、代謝快或形態(tài)單一等問題。即便人工智能預測蛋白質(zhì)靜態(tài)結(jié)構(gòu)已取得進展，也難以洞察小分子如何動態(tài)‘指揮’蛋白質(zhì)組隊的過程。”
面對難題，研究團隊選擇了一條創(chuàng)新之路：從零開始，設計自然界不存在、可被安全小分子“遙控”的蛋白質(zhì)。作為蛋白質(zhì)的“設計師”，團隊決心將研究方向從靜態(tài)結(jié)合轉(zhuǎn)向動態(tài)調(diào)控，致力于創(chuàng)造能響應外界信號的“蛋白質(zhì)開關”，以用于精確調(diào)控各種復雜的生命活動。
他們開發(fā)了新的蛋白質(zhì)設計工具包，依托學校超算集群進行大規(guī)模計算設計，并在實驗條件初創(chuàng)的艱辛中開始了長達三年的反復嘗試與優(yōu)化。最初，團隊設計由單個金剛烷胺分子誘導蛋白質(zhì)三聚體，但效果微弱。轉(zhuǎn)而設計由兩個金剛烷胺共同作用的系統(tǒng)后，實驗迎來了轉(zhuǎn)機。在眾多候選者中，蛋白質(zhì)dAIT17脫穎而出，在加入藥物后能穩(wěn)定聚合成三聚體，且晶體結(jié)構(gòu)證實其與設計模型高度吻合。進一步優(yōu)化后得到的dAIT17s，靈敏度更高，且在沒有藥物時完全保持“解散”狀態(tài)，實現(xiàn)了對蛋白質(zhì)“聚散”的精準開關控制。
此后，團隊進一步拆解與改造系統(tǒng)，先后成功創(chuàng)建了“異源二聚體工具”AMA10和更復雜的“異源三聚體系統(tǒng)”。這意味著，研究者如今可以像指揮不同樂手合奏一樣，精確控制兩個或三個不同蛋白質(zhì)僅在需要時“組隊”協(xié)作。
“為確保這套系統(tǒng)在活體中同樣有效，研究進入了關鍵的細胞與動物驗證階段。實驗結(jié)果令人振奮：在細胞內(nèi)，新系統(tǒng)成功實現(xiàn)了由藥物精準調(diào)控的基因開關激活、特定蛋白質(zhì)的定位引導以及蛋白質(zhì)相變調(diào)控;在小鼠實驗中，靜脈注射攜帶該系統(tǒng)和報告基因的質(zhì)粒后，僅通過口服金剛烷胺，便成功激活了小鼠肝臟內(nèi)的報告基因表達。”解明岐表示：“這預示了未來基因治療的一種嶄新可能：患者只需打一針攜帶治療基因的載體，而這種載體只有在金剛烷胺出現(xiàn)時才會被激活。需要時，口服一片金剛烷胺，就能精準啟動;想停止治療時，停藥即可。”
“這項成果不僅為基礎研究提供了強大的新工具，更在基因治療、智能細胞療法等領域展現(xiàn)出廣闊的應用前景。想象未來，或可憑借這樣一個‘遙控器’，來指揮蛋白質(zhì)納米機器在血管中精準巡航，清理那些危險的斑塊。”曹龍興說。
責任編輯：陸迪
